Farmacogenética Dr. Carlos D. Golijow
Desde hace décadas es indiscutible la variabilidad genética en la respuesta a los fármacos. Las primeras reflexiones farmacogenéticas estaban basadas en observaciones de los signos y síntomas clínicos en pacientes y limitadas a fenotipos para los que una única variante genética tenía un gran efecto sobre la actividad del fármaco. Sin embargo, la variabilidad en la respuesta depende de la contribución combinada de múltiples variaciones genéticas con efectos independientes que colectivamente producen un fenotipo identificable de susceptibilidad a una enfermedad o perfil de respuesta a un fármaco. La sustitución del sistema empírico de ensayo y error en la selección y dosificación de los medicamentos por el de la obtención del perfil farmacogenético del paciente que permita valorar a priori qué medicamento muestra el equilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo de producirle efectos adversos, es el objetivo último de la Farmacogenética. Estos beneficios potenciales han motivado la incorporación de los datos farmacogenéticos a la investigación clínica y cada vez hay más ensayos clínicos que cuentan ya con un análisis farmacogenético.
Aproximadamente uno de cada tres pacientes no responde correctamente a la terapia farmacológica prescrita. En pacientes oncológicos la tasa de eficacia es del 25%, y cerca del 30% en el caso de pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por otro lado, los ingresos hospitalarios debidos a reacciones adversas por fármacos representan el 1,7% en España, mientras que esta cifra es más elevada en Reino Unido (6,5%), y en Estados Unidos cada año 2,2 millones de pacientes sufren efectos adversos, aun cuando los fármacos han sido prescritos y administrados adecuadamente (Lazarou et al., 1998; Carrasco-Garrido et al., 2010). Además, las reacciones adversas graves son la principal razón de fallo del desarrollo de un nuevo fármaco y la retirada del mercado de fármacos aprobados. Por tanto, la identificación de factores de riesgo genéticos para reacciones adversas graves, podría significar el descenso de la incidencia de reacciones adversas y la mejora del proceso de desarrollo de fármacos.
Fuente: Cabaleiro & Abad-Santos, 2011. Farmacogenética: Presente y futuro. Actualidad en Farmacología y Terapéutica 9:13-19.
Cáncer de Colon: Detección de Mutaciones en K-ras
El protooncogen KRAS participa en una vía de transducción de señales que lleva la información desde la membrana citoplasmática hasta el núcleo de la célula, estimulando adhesión y migración celular, proliferación, diferenciación y apoptosis.
El descubrimiento de que en el cáncer de colon metastásico los tumores pueden expresar el gen KRAS en dos formas, mutado y de tipo salvaje, tiene efectivamente dividida a esta patología en dos enfermedades diferentes. Alrededor del 40% de los pacientes con cáncer de colon metastásico presenta tumores con una forma mutada del gen KRAS, cambio que comprende principalmente a los codones 12, 13 y, en mucha menor medida, al codón 61 de este gen.
Las pruebas para las mutaciones del gen KRAS han sido añadidas a las directrices de actualización del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para la práctica clínica en cáncer de colon. Las nuevas directrices establecen que sólo los pacientes cuyos tumores tienen los genes KRAS de tipo salvaje (normal) deben recibir tratamiento con inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), como cetuximab o panitumumab. La incorporación de esta etapa en las directrices formaliza lo que en muchos centros se ha convertido en la práctica clínica habitual y muestra la rápida absorción de las nuevas tecnologías diagnósticas.
Los pacientes que presentan formas mutadas de este protooncogen son los que no responden de manera primaria al tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR).
Cáncer de Pulmón: Detección de Mutaciones en EGFR
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) juega un papel clave como receptor tirosin quinasa (TK) en el control de varias vías de señalización que estimulan el crecimiento, la proliferación y la supervi-vencia celular. Las mutaciones que involucran al eje EGFR pueden provocar una activación permanente de esta vía de señalización, lo que a su vez lleva a la proliferación celular descontrolada. No es sorprendente que las mutaciones en este gen se hayan encontrado en varios tipos de cáncer, siendo el objetivo de muchas terapias, incluyendo los tradicionales inhibidores a base de moléculas pequeñas (como el erlotinib y gefitinib en adenocarcinoma de pulmón).
Por otra parte, el estado mutacional del gen EGFR y sus moléculas efectoras tienen implicancia directa en la respuesta en el tratamiento y pronóstico de la neoplasia pulmonar.
Las mutaciones somáticas en el dominio kinasa del gen EGFR (exones 18-21) se asocian con la sensibilidad de los adenocarcinomas de pulmón a células no pequeñas a los inhibidores de TK. Alrededor del 90% de las mutaciones sensibilizantes comprende deleciones en el exón 19, que afectan a aminoácidos conservados, y la mutación L858R, presente en el exón 21. Estas mutaciones aumentan la sensibilidad a los inhibidores, probablemente a través de la inducción de modificaciones estructurales del sitio de unión del ATP en el dominio de unión de las TK. Desafortunadamente, durante el curso del tratamiento, algunos pacientes desarrollan resistencia a los inhibidores de TK, muchas veces debido a la aparición de una mutación secundaria en el exón 20 del gen EGFR, denominada T790M.
La FDA ha dispuesto que estos fármacos contengan información farmacogenómica en las etiquetas de sus envases. Además, ha establecido que, antes de la administración de inhibidores de TK contra EGFR en el adenocarcinoma pulmonar, se realicen los estudios que confirmen la presencia de las mutaciones activadoras de la proteína en los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR.
Cáncer de Colon: Inestabilidad de Microsatélites
Cerca de un 15% de los tumores de colon presentan deficiencias en los genes de reparación del ADN (MMR), dando un fenotipo de inestabilidad de microsatélites (MSI) y mostrando distintas características clínicas y patológicas.
La inestabilidad de microsatélites (MSI) se ha convertido en un factor pronóstico y marcador predictivo muy importante en pacientes con cáncer de colon en estadío II y III.
En el taller de Bethesda de 1996 (revisado en el 2002), se definió un panel de 5 marcadores de microsatélites para la evaluación de carcinomas colónicos, con el fin de identificar aquellos tumores no polipósicos hereditarios (HNPCC), los que suman un 15% de los carcinomas de colon diagnosticados. El panel consta de dos marcadores con repeticiones mononucleotídicas y tres con repeticiones dinucleotídicas. Aquellos tumores que presentaran alteraciones en dos o más de estos marcadores se consideran con alta tasa de inestabilidad (MSI-H), mientras que si solo presentan inestabilidad en un único marcador, se considera que poseen una tasa baja de inestabilidad (MSI-L).
Las recomendaciones del National Cancer Institute indican la investigación de MSI para determinación de HNPCC en:
1) Pacientes menores de 50 años
2) Paciente con tumores no poliposos múltiples en el colon o en otras áreas que se sabe se originan por las mismas mutaciones, en el mismo momento o a lo largo de un período de tiempo determinado
3) Un paciente menor de 60 años con tumor colorrectal con características microscópicas propias del HNPCC
4) Paciente con un pariente en primer grado que haya desarrollado HNPCC antes de los 50 años
5) Paciente con dos o más parientes en primer o segundo grado que hayan desarrollado HNPCC a cualquier edad.
Además, estudios recientes (JCO 27:1814-21, 2009; JCO 29:3207-10, 2011; JNCI 103:2-5, 2011) muestran que los pacientes con cáncer de colon esporádico estadío II y III, con inestabilidad de microsatélites, responden de manera diferencial a la quimioterapia a base de 5-fluoro-uracilo (5-FU), observándose mayor supervivencia libre de enfermedad y sobrevida total.
Por otra parte, otros estudios presentados en ASCO 2011, demuestran que los tumores con MSI confirman un mejor pronóstico respecto de la sobrevida total, menor riesgo de desarrollo de metástasis a distancia pero un riesgo significativamente mayor de recidiva intra-abdominal.
Evaluación de respuesta al Irinotecán
El irinotecán es un fármaco antineoplásico clasificado como un alcaloide vegetal. Los alcaloides vegetales son específicos del ciclo celular. Esto significa que atacan a las células durante diversas fases de la división. Los inhibidores de las topoisomerasas (como el irinotecán) son fármacos que interfieren en la acción de las enzimas topoisomerasas (topoisomerasa I y II) y ejercen un control sobre la remodelación de la estructura del ADN, necesaria para la replicación.
La aparición de los efectos secundarios del irinotecán y su gravedad dependen de dos factores: la cantidad administrada de fármaco y la genética del paciente. Entre los efectos adversos se reconocen: diarrea, náuseas, vómitos, cefaleas, fiebre, pérdida del cabello, rush cutáneo, anemia y neutropenia, entre otros.
La proteína UGT1A1 es una enzima de detoxificación de fase II que cataliza la transformación de compuestos xenobióticos y endógenos en moléculas solubles y excretables. Esta proteína se expresa hepática y extrahepáticamente (colon, intestino y estómago), pero su función principal se localiza en el hígado, donde metaboliza compuestos endógenos y xenobióticos (como el irinotecán).
Las variantes UGT1A1*6 y *28 reducen significativamente la actividad de la enzima, factor que se asocia con un riesgo elevado de resultados adversos y toxicidad severa durante el tratamiento con irinotecán. Aproximadamente, el 50% de las personas presenta dos variantes normales de este gen, con una función enzimática normal y fenotipo metabolizador rápido (MR). Alrededor del 40% presenta un alelo normal y una de las variantes deficientes, transformando a la persona en un metabolizador lento (ML), que puede tomar la dosis normal de medicamento pero con un riesgo mayor de efectos adversos. El 10% restante de la población posee dos variantes de metabolización lenta, transformando a la persona que los porta en metabolizador pobre (MP). Como resultado, el irinotecán es excretado muy lentamente, con una altísima probabilidad de desarrollar neutropenias potencialmente mortales.
Melanoma positivo para BRAF V600E
El melanoma metastásico es una enfermedad sumamente agresiva para la que existen solo unas pocas terapias efectivas. Las dos terapias aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration) son altas dosis de interleuquina-2 y decarbazina, las que se asocian con respuestas parciales del 10-20% y porcentajes menores de respuesta completa. Por otra parte, no se ha demostrado que estas terapias mejoren las tasas de supervivencia, que para esta enfermedad oscila alrededor de los 8 meses.
El análisis de un amplio panel de líneas celulares derivadas de diversos tumores para la búsqueda de mutaciones en la vía de transducción de señales de las MAP quinasas reveló que entre el 40% y el 60% de los melanomas y un 7-8% de todos los carcinomas portan una mutación en el gen BRAF (Serina-Treonina proteína quinasa B). Más del 90% de las mutaciones en BRAF resultan en una sustitución de ácido glutámico por valina en la posición 600 de la proteína, mutación conocida como V600E. Esta mutación activa constitutivamente a la proteína BRAF y, consecuentemente, el resto de la vía de transducción de las MAP quinasas. La mutación BRAF también se encuentra presente en un 40-70% de los carcinomas papilares o anaplásicos de tiroides, en un 5-15% de los adenocarcinomas de colon y en porcentajes menores de otros tumores.
El vemurafenib es un inhibidor potente de la proteína BRAF con la mutación V600E. Los estudios preclínicos mostraron que en ensayos in vitro, la molécula PLX4032 y su análoga PLX4720 inhibían la actividad quinasa de BRAF mutada aún a concentraciones nanomolares, anulando las señales a través de la vía de las MAP quinasas. A mayor concentración, se observó que estas moléculas podían además bloquear la proliferación celular de las células portadoras de mutaciones en BRAF. En estudios in vivo, se observó que la administración oral de estas moléculas a ratones inmunocomprometidos, trasplantados con melanomas humanos, inhibía el crecimiento tumoral. Incluso, a dosis mayores producían la regresión del tamaño tumoral.
Está claro que los melanomas pueden ser categorizados por cambios moleculares específicos que pueden gobernar su proliferación. Estudios recientes han mostrado que el vemurafenib induce respuesta en la gran mayoría de los melanomas causados por la mutación en BRAF.
Fabricada por Genentech, una filial estadounidense de Roche, la droga vemurafenib (con nombre comercial Zelboraf) fue aprobada por la agencia de control de alimentos y medicamentos estadounidense en agosto de 2011.
Respuesta y toxicidad al tratamiento con 5-fluorouracilo
El 5-fluorouracilo (5-FU) es una fluoropirimidina ampliamente utilizada como droga quimioterapéutica en el tratamiento del cáncer colorrectal y en otros tumores sólidos. Esta droga se presenta en diferentes formulaciones, incluyendo algunas prodrogas de administración oral.
La toxicidad de grado III-IV atribuida a la utilización de 5-FU ocurre en aproximadamente 15% de los pacientes tratados e incluye, entre otros efectos adversos, mucositis, neutropenia, náuseas, diarrea y compromiso neurológico.
Se ha comprobado que las variaciones en genes que metabolizan estos fármacos son las responsables de los diferentes grados de toxicidad demostrados, así como de las variaciones en los distintos pacientes.
La enzima dihidropirimidin deshidrogenasa (DPD) es la responsable de la degradación e inactivación del 80% del 5-FU circulante y es codificada por el gen DYPD. Ciertas mutaciones en este gen producen una reducción en la actividad de la enzima que puede conducir a la acumulación del 5-FU en plasma, lo que lleva al desarrollo de quimiosensibilidad a esta droga. En principio esto puede provocar un aumento en la eficacia del 5-FU, pero con la aparición de efectos adversos severos por toxicidad. Frente a la detección de mutaciones en el gen DYPD, es altamente recomendable la reducción de la dosis de 5-FU o la selección de una terapia alternativa.
Por otra parte, la diana de acción del 5-FU es una enzima que interviene en la síntesis de las pirimidinas, la timidilato sintetasa (TS), codificada por el gen TYMS. La enzima TS cataliza la transformación de deoxiuridina monofosfato (dUMP) en deoxitimidina monofosfato (dTMP), producto esencial para la replicación del ADN. El 5-FU previene la síntesis del ADN, formando un complejo estable con la TS, utilizando al folato como cofactor. Por esta vía se bloquea la síntesis de dTMP en las células cancerosas. Las mutaciones en el gen TYMS producen una reducción en la expresión de la enzima, asociada con una mayor respuesta clínica al 5-FU pero también con un riesgo significativamente mayor de efectos adversos por la toxicidad de la droga.
Respuesta y toxicidad al tratamiento con capecitabina
La Capecitabina es un agente quimioterapéutico de administración oral utilizado para el tratamiento de los tumores de mama y colon metastásicos, resistentes a paclitaxel y antraciclinas. También puede ser utilizada como monodroga como terapia adyuvante, luego de la resección completa del tumor primario, en carcinomas de colon estadío III cuando se eligen terapias con fluoropirimidinas. La capecitabina es una prodroga que en el tumor es convertida enzimáticamente a fluorouracilo, donde inhibe la síntesis de ADN y retrasa el crecimiento del tejido tumoral. Sin embargo, solo el 1-3% de la droga administrada es anabolizada al metabolito citotóxico, cerca del 80% de la droga es rápidamente degradada y la fracción restante es excretada directamente en orina. Este hecho otorga a esta vía metabólica un rol preponderante en la determinación de la respuesta a la terapia de un paciente particular, ya que una actividad reducida de las enzimas catabolizadoras de la capecitabina resultará en un incremento sustancial de la vida media de la droga en plasma y, consecuentemente, un riesgo incrementado de toxicidad severa de tipo dosis dependiente.
La enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) es la primera en regular esta vía catbólica, convirtiendo a las fluoropirimidinas en 5-fluorodihydrouracilo (FDHU). Luego de esta transformación, el FDHU es subsequentemente convertido a su metabolito final 5-fluoro-?-alanina, el que es excretado en la orina.
La enzima DPYD presenta una actividad sumamente variable entre los individuos de una población, con una proporción estimada entre el 3-5% de individuos con actividad disminuída o deficiente para esta enzima. Se ha observado que ciertos polimorfismos del gen DPYD disminuyen su capacidad para transformar las fluoropirimidinas, dando lugar a la aparición de metabolizadores rápidos, intermedios o pobres, según la combinación alélica que posean.
Seguridad en el tratamiento con paclitaxel
El Paclitaxel es un agente quimioterapéutico, que junto con el docetaxel pertenecen a la categoría de los taxanos. Es ampliamente utilizado para el tratamiento de tumores de pulmón, ovario, tumores de mama, tumores de cabeza y cuello, así como algunas formas avanzadas del sarcoma de Kaposi.
Las células tratadas con paclitaxel son defectuosas para la formación del uso mitótico, la segregación cromosómica y la división celular. A diferencia de otros agentes que afectan la formación del uso mitótico por inhibición de la polimerización de los microtúbulos, como la colchicina, el paclitaxel estabiliza los polímeros de los microtúbulos y los protege de la despolimerización. El paclitaxel logra la estabilización de los microtúbulos por su asociación a la subunidad beta de las tubulinas. Esta estabilización del uso mitótico produce que los cromosomas sean incapaces de alcanzar la configuración mitótica habitual, impidiendo que la célula progrese en el ciclo celular. Este bloqueo, junto a la prolongación del tiempo en un punto de control del ciclo celular, dispara el proceso de apoptosis o la regresión a la fase G2 anterior, sin haber pasado por una división celular efectiva.
El tratamiento con paclitaxel puede asociarse al desarrollo de trastornos neurológicos. De acuerdo a los datos aportados en el prospecto de la droga, la neuropatía periférica es dosis dependiente, reportándose que un 50% de los pacientes asintomáticos en la línea de base experimentaron síntomas durante el tratamiento. Además, en el 4% de los pacientes los síntomas fueron severos a dosis recomendadas. Siempre de acuerdo a la información brindada por el fabricante, los síntomas neurológicos pueden presentarse siguiendo el primer curso de tratamiento y la frecuencia de los síntomas pueden aumentar con el incremento a las exposiciones con paclitaxel. En casos muy poco frecuentes, los trastornos neurológicos pueden incluir crisis de gran mal y encefalopatías. Los síntomas sensoriales usualmente mejoran o se resuelven luego de varios meses de la interrupción de la administración del fármaco.
El citocromo P450 (CYP) 2C8 (CYP2C8) es la principal enzima responsable del metabolismo de los taxoles en el hígado. Se ha descripto que el gen que codifica esta enzima presenta variantes alélicas que afectan la efectividad de la CYP2C8 para metabolizar al paclitaxel. El alelo CYP2C8*3 incluye sustituciones aminoacídicas en los exones 3 y 8 del gen. La presencia de las sustituciones Arg139Lys y Lys399Arg define la existencia de este alelo y provoca importantes cambios en su actividad. Estudios in vitro mostraron que el alelo CYP2C8*3 presenta solo un 15% de la actividad de su alternativa normal (CYP2C8*1) provocando una disminución de hasta 2 veces en el clearence del paclitaxel. La frecuencia del alelos CYP2C8*3 es del 13% en poblaciones caucásicas, habiéndose estimado que los genotipos de riesgo 2C8*1/2C8*3 y 2C8*3/2C8*3 tienen una frecuencia cercana al 15% en poblaciones españolas y de Europa mediterránea. Los pacientes con estos genotipos poseen un riesgo muy elevado de desarrollar trastornos neurológicos durante la administración de paclitaxel.
Ajuste de la dosis de anticoagulantes
La warfarina y el acenocumarol son drogas inhibidoras de los factores de coagulación II, VII, IX y X. Su utilización como anticoagulantes está muy difundida en el mundo y su efectividad ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, la terapia anticoagulante se caracteriza por presentar una gran variación interindividual respecto de la dosis óptima, mostrando un estrecho margen terapéutico. Una dosis exacta es fundamental para la gestión segura de los pacientes con esta medicación.
La warfarina y el acenocumerol se metabolizan principalmente a través de la oxidación en el hígado por el citocromo CYP2C9 y ejercen su efecto anticoagulante por inhibición del complejo proteico de la vitamina K epóxido reductasa subunidad 1 (VKORC1). Se han identificado tres polimorfismos, dos en el gen CYP2C9 y uno en el gen VKORC1, que desempeñan un papel clave en la determinación del efecto de la terapia anticoagulante.
La variante CYP2C9*1 metaboliza los anticoagulantes normalmente, CYP2C9*2 reduce el metabolismo de los mismos en un 30% y CYP2C9*3 reduce el metabolismo en un 90%. Si estos anticoagulantes se administran a pacientes con las variantes *2 o *3, las drogas se metabolizarán con una eficiencia menor, por lo que la droga permanecerá en circulación durante un mayor período de tiempo. Por esta razón, deberán utilizarse dosis menores para lograr eficientemente la anticoagulación. Las dosis pueden ser ajustadas inicialmente de acuerdo al genotipo del paciente. En las tablas 1 y 2 pueden observarse los fenotipos derivados de los genotipos y la modificación de la dosis recomendada para individuos metabolizadores pobres según lo establecido por The Royal Dutch Pharmacists Association – Pharmacogenetics Working Group y The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).
Ajuste de dosis de antiplaquetarios
El Clopidogrel es un prodroga, que se metaboliza en el hígado, donde se transforma a su forma activa. Algunas personas son incapaces de transformar el clopidogrel a su forma activa o lo hacen de forma disminuida. Debido a esta condición, el medicamento no funciona tan bien como en otras personas, haciendo que puedan tener un mayor riesgo de sufrir un ataque cardíaco o un derrame cerebral. En la actualidad, existen exámenes para identificar a las personas que tienen problemas para transformar al clopidogrel a su forma activa y así evitar efectos colaterales indeseados.
En particular, el copidogrel es activado por una enzima perteneciente a la familia de los citocromos, el CYP2C19. Existen tres fenotipos distintos en función de la actividad metabólica del CYP2C19: metabolizador eficiente o normal, intermedio y lento.
En el metabolizador lento el fármaco no es bien metabolizado, lo que hace que aumenten los niveles plasmáticos del mismo, se supere el umbral de toxicidad y se desarrollen efectos adversos. En el caso del Clopidogrel, al ser éste un profármaco, se observa el efecto contrario, y así pacientes con actividad lenta de CYP2C19 tendrán los efectos esperados de una infradosificación de Clopidogrel, esto es, menor exposición sistémica al metabolito activo (32% más baja), una función antiplaquetaria también disminuida (25% menor) y un riesgo 53% superior de efectos cardiovasculares adversos (infarto de miocardio, apoplejía e incluso muerte) en comparación con las personas metabólicamente normales. En la siguiente tabla puede observarse la modificación de la dosis recomendada para individuos metabolizadores pobres según lo establecido por The Royal Dutch Pharmacists Association – Pharmacogenetics Working Group y The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).
Ajuste de dosis para inhibidores de la recaptación de serotonina
El Citalopram es una clase de antidepresivo a los que se los reconoce como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSSs). Es utilizado para el tratamiento de la depresión asociada a trastornos en el estado de humor. En ocasiones también es utilizado para el tratamiento de trastornos dismórficos corporales y ansiedad. Se presume que las acciones como antidepresivo, anti obsesivo-compulsivo y antibulímico del Citalopram se encuentran ligadas a la inhibición de la capacidad de las neuronas del sistema nervioso central para la recaptación de la serotonina. El blanco molecular del Citalopram es el gen SLC6A4 [Solute Carrier family 6, member 4 (neurotransmitter transporter, serotonin)]. El bloqueo de SLC6A4 resulta en la inhibición de la recaptación de serotonina en la hendidura sináptica.
El Citalopram y sus enantiómeros son metabolizados por el sistema del citocromo P450. La formación de R/S-demetilcitalopram es catalizada por las isoenzimas CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. En estudios in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos se observó que CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 favorecen la conversión del citalopram a su forma activa (S-enantiómero).
Las concentraciones de citalopram en plasma se ven afectadas por las variantes del gen CYP2C19 que porte el individuo. Los metabolizadores pobres (MP, *2*2, *2*3 y *3*3), tienen un clearence reducido, mientras que los individuos metabolizadores ultrarrápidos (MU, *17*17) presentan menores concentraciones plasmáticas de S-citalopram. Los MU son la consecuencia de un cambio de una citosina por una timina en la región promotora del gen, hecho que resulta en el incremento de los niveles de expresión génica. Las frecuencias alélicas de la variante CYP2C19*17 son aproximadamente 21% en caucásicos, 16% en Afroamericanos y 3% en asiáticos.
The Royal Dutch Pharmacists Association – Pharmacogenetics Working Group y The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) indican acciones terapéuticas respecto de los genes 5-HT y SLC6A4.
Ajuste de dosis para Sertralina
La Sertralina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (IRSSs) que se utiliza para el tratamiento de los trastornos depresivos profundos, trastornos causados por stress postraumático, trastornos obsesivos-compulsivos, pánico, trastornos disfóricos premenstruales, fobias sociales, eyaculación prematura y migrañas de origen vascular.
El mecanismo de acción exacto de la sertralina todavía no ha sido completamente esclarecido, aparentemente esta droga inhibe de manera selectiva la recaptación de serotoninaa nivel de la membrana presináptica. Esto resulta en un aumento en la concentración sináptica de serotonina en el SNC, que conlleva a la aparición de numerosos cambios funcionales con la neurotransmisión serotoninérgica incrementada. Se sugiere que estas modificaciones son las responsables del efecto antidepresivo que se observa cuando estas drogas se administran por tiempos prolongados. Se ha hipotetizado que los trastornos obsesivos-compulsivos son causados por la desregulación de los niveles de serotonina, el tratamiento con sertralina corregiría este desbalance.
La Sertralina, es una droga antidepresiva similar al citalopram, la fluoxetina y la paroxetina. La sertralina tiene un solo metabolito activo y, como otros IRSSs, tiene menores efectos sedativos, anticolinérgicos y cardiovasculares que los antidepresivos tricíclicos, ya que no tiene efectos anticolinérgicos, antihistamínicos o bloqueantes adrenérgicos.
La enzima polimórfica CYP2C19 es la principal responsable de la transformación de la sertralina en su metabolito inactivo desmetilsertralina. La presencia de las variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 definen la categorización en “Metabolizadores Pobres” y “Metabolizadores Intermedios”, según se detalla en la tabla. La presencia del fenotipo MP obliga a realizar un ajuste de dosis, considerando que la efectividad en la conversión de la droga activa se verá notablemente reducida.
The Royal Dutch Pharmacists Association – Pharmacogenetics Working Group y The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) indican ajustes de dosis según el gen CYP2C19..
Ajuste de dosis para fenitoína / fenobarbital
La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más comunes, que afecta a más de 42 millones de personas en el mundo, una enfermedad que muestra diferentes etiologías, síntomas y pronósticos. De acuerdo a estimaciones realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), 8 de cada 1000 personas padecen epilepsia. A pesar de la disponibilidad de varios fármacos antiepilépticos, todavía quedan numerosos desafíos terapéuticos en el tratamiento de esta patología, ya que luego de utilizar toda la batería terapéutica disponible, la resistencia a las drogas se desarrolla hasta en un 30% de los pacientes.
En la epilepsia, la relación genotipo-fenotipo es bastante compleja, pero numerosos estudios han mostrado la participación de factores genéticos que condicionan el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Las vías más importantes en el metabolismo y la eliminación de fármacos, incluídos los fármacos antiepilépticos, están compuestas por la ruta hepática (involucrada en la transformación) y la renal (responsable de la excreción), que involucra reacciones realizadas por las enzimas de detoxificación de Fase I (ej: oxidación por enzimas del sistema citocromo P450) y Fase II (ej: glucuronidación de metabolitos).
La familia de las citocromo P450 (CYP450) son las principales enzimas de Fase I, responsables del metabolismo de compuestos de origen endógeno y exógeno. Los polimorfismos en genes del sistema CYP450, como CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1, han sido extensamente estudiados en numerosas poblaciones, mostrando una gran heterogeneidad en la frecuencia de los diferentes alelos/genotipos y por consiguiente en la de los distintos fenotipos metabolizadores. Dos variantes alélicas del CYP2C9 (CYP2C9*2 y CYP2C9*3), responsables del fenotipo metabolizador pobre (MP), ocurren con una frecuencia del 11% y 8% respectivamente, en poblaciones caucásicas europeas y americanas. En Argentina, estudios recientes informan frecuencias del 26% y 3% para las variantes responsables de la metabolización lenta.
Estudios recientes, realizando experiencias in vivo, muestran que los alelos CYP2C9*2 y CYP2C9*3 causan una disminución de la tasa de hidroxilación de la fenitoína y el fenobarbital, lo que explicaría la heterogeneidad en la farmacodinámica observada en los distintos pacientes.
Existe modificación de la dosis recomendada para individuos metabolizadores pobres, según lo establecido por The Royal Dutch Pharmacists Association – Pharmacogenetics Working Group y The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC).
Respuesta a la terapia con bifosfonatos en el tratamiento de la osteoporosis
Los bifosfonatos son compuestos sintéticos análogos de los pirofosfatos (PPi), que han sido desarrollados en las dos últimas décadas para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades óseas. Tienen la particularidad de unirse con gran afinidad a los cristales de fosfato de calcio, inhibiendo su crecimiento, agregación y disolución. La gran avidez de estos compuestos por el hueso mineral es la base para su uso como marcadores esqueléticos en medicina nuclear, así como inhibidores de la calcificación ectópica y de la resorción del hueso. Su eficacia terapéutica guarda relación con su actividad antirresortiva. A pesar de que los bifosfonatos tienen estructuras moleculares similares y mecanismos de acción comunes, existen entre ellos diferencias importantes en potencia y toxicidad. El alendronato y el risedronato son los bifosfonatos de uso clínico más potentes para inhibir la resorción ósea, mientras que el etidronato y el lodronato son los menos potentes.
Actualmente, los bifosfonatos constituyen el tratamiento antirresortivo más eficaz y más utilizado para la osteoporosis. En general, estas drogas son bien toleradas por la mayoría de las personas, sin embargo, la eficacia y seguridad de los bifosfonatos varían entre los pacientes. Se estima que alrededor del 5-10% de los pacientes no responden a la terapia con bifosfonatos. Esta tasa de fracaso tiene una sólida base genética. Por otra parte, algunos pacientes tratados con bifosfonatos por vía intravenosa experimentan efectos adversos como fibrilación auricular, insuficiencia renal y osteonecrosis de mandíbula.
Actualmente, se han encontrado ciertas variaciones en regiones del genoma que se encuentran asociadas a la respuesta al tratamiento con estas drogas. Polimorfismos en el receptor de la vitamina D (VDR) contribuyen con la respuesta individual a la terapia con etridonato y alendronato en mujeres postmenopáusicas. Aquellas mujeres con genotipo “bb” alcanzan una densidad de masa ósea (DMO) muy inferior respecto de aquellas con genotipo diferente. Además, ciertos polimorfismos del gen VDR y de la interleuquina 1B (IL1B) se han asociado directamente con resistencia al tratamiento con bifosfonatos.
Trombosis por uso de anticonceptivos orales y terapia hormonal de reemplazo
La asociación entre mutaciones del gen que codifica el factor V de Leiden (FLV), el factor II (Protrombina) y el tromboembolismo venoso profundo (TVE) está perfectamente establecida. Los pacientes en estado heterocigota de estos genes poseen un riesgo 2 veces superior para el desarrollo de la enfermedad. El riesgo para TVE tiene un comportamiento aditivo, superando las 8 veces para los individuos doble homicigotas para estas mutaciones.
Las mutaciones en el FLV aumentan todavía más el riesgo de TVE cuando se asocian a la utilización de anticonceptivos orales y terapias hormonales de reemplazo. Mecanísticamente, esta condición se desarrolla por un incremento en la resistencia de la proteína C activada (APC). Los pacientes bajo terapia de anticonceptivos orales con mutaciones en el FLV presentan un riesgo 40 veces superior de desarrollo de TVE, aunque estas estimaciones pueden variar y ser todavía mayores en diferentes poblaciones.
De manera similar, las estimaciones indican que aquellos individuos con mutaciones en FLV que reciben terapia estrogénica de reemplazo poseen un riesgo 25 veces superior de desarrollo de TVE respecto de mujeres con genotipo normal. Un meta-análisis reciente, donde se analizaron más de 60 estudios previos, que incluían un total de más de 66.000 pacientes, demostró un riesgo significativamente incrementado de enfermedad coronaria e infarto de miocardio en pacientes con mutaciones en FLV (Zheng y col, Lancet 2006).
