Jak-2 en enfermedades proliferativas
La identificación de una mutación con ganancia de función en el gen Janus quinasa 2, también conocida como JAK2 (V617F), abrió una nueva era en el entendimiento de las neoplasias mieloproliferativas negativas para el cromosoma Filadelfia. La mutación, una sustitución de valina por fenilalanina en la posición del aminoácido 617, produce la actividad constitutiva de la tirosina quinasa, la que promueve hipersensibilidad a las citoquinas e induce eritrocitosis. Las neoplasias producto de la mutación en JAK2 incluyen la Policitemia vera (PV), la trombocitopenia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP). Estas entidades comparten algunas características clínicas, como un riesgo elevado de trombosis, la evolución a una mielofibrosis secundaria (para la PV y la TE) y la transformación en leucemia.
La pregunta más enigmática que surgió luego del descubrimiento de la mutación es cómo una única mutación pueda originar al menos tres enfermedades diferentes. Esta pregunta continúa sin respuesta, pero la evidencia clínica, biológica y patológica a llevado a la formulación de tres posibles hipótesis: i) la denominada hipótesis de dosis génica, que postula una correlación entre el fenotipo de la enfermedad y la proporción de células hematopoyéticas con alelos mutados de JAK2 (V617F). Esta hipótesis introduce el concepto de “carga” alélica, que es la relación entre alelos mutados y salvajes en las células hematopoyéticas ii) la segunda hipótesis plantea la existencia de una fase pre-JAK2 en la que mutaciones somáticas adicionales o alelos de predisposición establecen una hematopoyesis clonal antes de la adquisición de la mutación de JAK2 (V617F). Estas mutaciones preexistentes determinarían el fenotipo de la enfermedad, sea por sí mismas o en cooperación con la mutación en JAK2 y iii) Factores genéticos del paciente contribuirían a la diversidad fenotípica de las neoplasias mieloproliferativas. Esto ha sido documentado en pacientes con PV y TE donde se ha estudiado la variación en polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en los genes JAK2, MPL, EPOR y GCSFR.
Aunque las tres hipótesis podrían explicar individualmente la diversidad de fenotipos de la enfermedad no son mutuamente excluyentes, como ha sido demostrado en algunos pacientes.
