Genómica Médica Dr. Carlos D. Golijow
La historia demuestra que la práctica médica es, casi exclusivamente, de tipo reactiva; es decir, que reacciona frente a la aparición de uno o más signos o síntomas.
En la actualidad, la medicina espera hasta la aparición de alguna enfermedad, para luego intentar curarla. Pero por sobre todo, los resultados de los tratamientos utilizados son imprecisos, impredecibles y, muchas veces, infructuosos. Esto se debe a que, hasta el momento, no se ha logrado dilucidar cabalmente cuáles son los determinantes genéticos y ambientales que provocan enfermedades como el cáncer, el Alzheimer o la diabetes, entre muchas otras.
Riesgo de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer no es sólo una enfermedad debilitante de la memoria y la función cerebral. Para algunos que lo padecen, la enfermedad de Alzheimer puede ser fatal.
Esta patología posee una carga genética importante. Los estudios genómicos de asociación (GWAS) realizados hasta el momento indican que la proporción del riesgo que aportan los genes alcanzaría un 62%.
Aunque las tres cuartas partes de los casos ocurren en personas sin historia familiar aparente, el perfil genético puede desempeñar un papel clave. Se cree que uno de los principales responsables de esta enfermedad es la variante E4 del gen de la apolipoproteína E (APOE). Este gen contiene el código para una proteína que ayuda a transportar el colesterol en la sangre. Los estudios genéticos de casos y controles muestran que las personas con 1 o 2 copias de la variante del gen APOE*4 presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Una simple prueba genética que identifica las variantes presentes en el gen APOE permite determinar el riesgo genético de desarrollo de la enfermedad.
La detección temprana es clave para el control de la enfermedad. Ciertos medicamentos y el ejercicio físico pueden mejorar temporalmente los síntomas de la pérdida de memoria, así como las funciones cognitivas. Otros aspectos como el control de la presión arterial y el colesterol, y el desarrollo de conexiones sociales frecuentes también mostraron ser importantes.
Riesgo de desarrollo de Diabetes Tipo 2
La diabetes tipo 2, antes conocida como diabetes del adulto, es cada vez más frecuente, a pesar de que es una enfermedad prevenible. Esto se debe en gran parte a la epidemia mundial de obesidad. En tiempos en que la población consume más, realiza menos ejercicios y continúa aumentando de peso, esta enfermedad potencialmente fatal registra un aumento en personas más jóvenes, incluso en los niños.
Es una enfermedad crónica que afecta la forma en la que el cuerpo metaboliza el azúcar (glucosa), principal fuente de energía. Si no se controla, la diabetes puede provocar problemas cardíacos, renales, de visión, vasculares y del sistema nervioso. Estudios recientes indican que alrededor del 29% de las mujeres y el 25% de los hombres desarrollarán diabetes tipo 2 a lo largo de su vida.
Los estudios genómicos de asociación han establecido que el efecto de los genes explicaría alrededor del 64% del riesgo de desarrollo de esta patología. Tener una combinación de variantes genéticas o marcadores de riesgo, aumenta la probabilidad de desarrollar diabetes tipo 2. Se han identificado muchos marcadores genéticos de la enfermedad, donde cada uno aporta sólo una pequeña proporción del riesgo total. Sin embargo, combinaciones particulares de estos marcadores pueden sentar las bases para que una persona desarrolle la enfermedad, a menos que se tomen las medidas preventivas correspondientes. La actividad física, el tipo de alimentación, la reducción del nivel de colesterol y el control de la presión arterial pueden ayudar a controlar la enfermedad o evitarla por completo.
Predisposición para Obesidad
La obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas en muchos lugares del mundo, particularmente en los Estados Unidos, donde cerca de 72 millones de personas presentan esta condición de salud.
La obesidad no es sólo un problema cosmético, sino que además es un asesino lento y silencioso. Como el cuerpo asimila poco a poco las ganancias de peso, se puede desarrollar presión arterial alta, osteoartritis, enfermedad de la vesícula biliar, apnea del sueño, diabetes tipo 2, enfermedad arterial coronaria y accidente cerebrovascular. La obesidad, incluso, aumenta el riesgo de desarrollo de ciertos tipos de cáncer.
En la actualidad, se han identificado ciertos marcadores genéticos que, cuando están presentes, pueden aumentar dramáticamente el riesgo de desarrollo de obesidad. Hoy se considera que alrededor del 67% del riesgo de obesidad se debe a causas genéticas. Algunos factores de comportamiento que interactúan con estas bases genéticas hacen que muchas personas sean obesas.
Los médicos recomiendan disminuir el sedentarismo, controlar el tamaño de las porciones y calorías, así como realizar ejercicio moderado la mayoría de los días de la semana. Mantenerse en forma requiere un compromiso a largo plazo y una vigilancia constante, hecho que tiene recompensas importantes para la salud.
Riesgo de Enfermedad coronaria e Infarto de miocardio
La enfermedad arterial coronaria, el precursor de la mayoría de los infartos de miocardio, es un proceso silencioso que produce la obturación de las arterias que nutren el corazón. En muchas personas, los depósitos de colesterol se acumulan gradualmente en las arterias durante toda la vida, lo que en ocasiones es detectado a través de pruebas específicas. Desafortunadamente, a veces se descubre sólo después de un infarto de miocardio.
Desde hace tiempo, se sabe que la enfermedad cardíaca tiende a agruparse en familias. Los avances científicos están permitiendo identificar los genes específicos y marcadores genéticos que incrementan el riesgo de enfermedad cardíaca y están empezando a desentrañar la interacción entre los factores de riesgo, el estilo de vida y la carga genética.
Los estudios sobre gemelos y familiares han demostrado que el desarrollo de esta enfermedad tiene un componente genético del 57% en hombres y 38% en mujeres. Las técnicas de análisis genético han identificado recientemente una región del genoma ubicada en el brazo corto del cromosoma 9 (9p21.3) que se encuentra estrechamente relacionada con la enfermedad coronaria. Esta asociación es más fuerte en regiones cercanas a los genes CDKN2A, CDKN2B y MTAP. Ciertas variaciones en estos genes, permiten calcular el riesgo genético de desarrollo de enfermedad coronaria.
Las enfermedades cardíacas son la causa de muerte más común. Medidas simples de estilo de vida pueden guiar hacia la prevención de un infarto o el control de las enfermedades cardíacas, en caso de que ya se padezcan. El control médico periódico constituye la base de la prevención de las enfermedades.
Riesgo de Hipertensión Arterial
La hipertensión arterial es la enfermedad más extendida a nivel mundial. Afecta a más de un 25% de la población mundial y es la responsable del 50% de las enfermedades cardíacas y 75% de los infartos de miocardio.
La hipertensión afecta a un tercio de los adultos de mediana edad pero su prevalencia aumenta significativamente en personas con más de 60 años. Se cree que entre el 30% y el 50% de los casos de hipertensión arterial presenta una base hereditaria pero, hasta hace poco tiempo, las causas exactas de la hipertensión arterial habían sido difíciles de identificar.
La hipertensión dependiente de la sal afecta a una proporción importante de la población y está relacionada con una disminución de la actividad de renina plasmática. La sensibilidad a la sal, definida como el incremento del 10% en la presión arterial promedio luego de la ingesta de alimentos ricos en sal, afecta de 10% al 15% de la población normotensa y puede alcanzar valores de morbi-mortalidad similares a aquellos provocados por la hipertensión.
El gen GRK4 (G protein-coupled receptor kinase 4), ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), se encuentra ligado al aumento en la presión arterial en adultos y niños, así como también está significativamente ligado a la hipertensión en adultos. Mediante estudios genómicos de asociación (GWAS), se han identificado 3 marcadores ubicados en esta región del genoma y han sido asociados íntimamente con la hipertensión arterial esencial e hipertensión por sensibilidad a la sal en varios grupos étnicos (caucásicos, chinos, japoneses, etc.). Específicamente, ciertas combinaciones de las variantes de este gen permiten la predicción de hipertensión arterial por sensibilidad a la sal con una sensibilidad superior al 95%.
Riesgo de Osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por el compromiso de la resistencia ósea, que consecuentemente provoca un incremento del riesgo de fracturas. A nivel mundial, la osteoporosis es el desorden metabólico más frecuente, afectando aproximadamente al 50% de las mujeres y al 20% de los hombres mayores de 50 años.
En principio, la osteoporosis puede ser el resultado de: i) Una falla del esqueleto en alcanzar la resistencia óptima durante el crecimiento y desarrollo, ii) Reabsorción excesiva de tejido óseo, resultando en la pérdida no sólo de masa ósea sino también de la arquitectura del hueso y iii) una deficiencia para reemplazar el tejido óseo perdido, debido a defectos en la formación del mismo.
El riesgo de desarrollo de osteoporosis se encuentra influenciado por muchos factores como edad, sexo, dieta, actividad física, utilización de fármacos, menopausia, pero principalmente una historia familiar positiva para osteoporosis, revelando el papel de los determinantes genéticos en el desarrollo de esta condición.
Durante los últimos 5 años, y como resultado de los estudios genómicos de asociación (GWAS), se ha observado un avance acelerado en el proceso de descubrimiento de los genes de susceptibilidad a la osteoporosis. Curiosamente, todos los genes de susceptibilidad identificados se han podido agrupar en 3 rutas biológicas: la ruta estrogénica, la ruta de señalización Wnt/?-catenina y la ruta RANK/RANKL/osteoprotegerina (OPG).
Estudio de la Adicción a la Nicotina
La nicotina es una de las sustancias más adictivas conocidas, de hecho, el tabaco y la nicotina pueden ser tan adictivos como el alcohol, la cocaína y la morfina. Existen receptores a la nicotina en todo el sistema nervioso, tanto central como periférico, razón por la cual el efecto de esta droga se ejerce, no solo en el cerebro, sino también en el las fibras musculares lisas del intestino y del colón.
La enzima CYP2A6 humana se encuentra asociada al metabolismo de diferentes compuestos, incluídos algunos que se encuentran en la dieta y ciertas drogas terapéuticas. La enzima CYP2A6 posee un rol fundamental en el metabolismo de la nicotina ya que afecta la transformación de la misma. Ciertas variantes de esta enzima han sido asociadas con diferentes niveles de oxidación de la nicotina para su transformación inicial en cotinina. A su vez, la presencia de algunas de estas variantes se ha relacionado con el nivel de consumo de cigarrillos y la habilidad para dejar el hábito de fumar.
Individuos que poseen los alelos CYP2A6*2, *4, *9 y *12, muestran niveles reducidos del metabolismo de la nicotina y se denominan “metabolizadores pobres” para esta característica. Los metabolizadores pobres para la nicotina tienden a fumar menos cigarrilos por día (CPD) y encuentran más fácil dejar el hábito de fumar, respecto de aquellos individuos que poseen un metabolismo normal o ultrarrápido para esta droga.
Por otra parte, datos recientemente publicados han mostrado que los paceintes que presentan dos polimorfismos genéticos ubicados en el locus 15q25 cercano al cluster genético que codifica los receptores de nicotina-acetilcolina tienen mayor adicción al tabaco, mayores dificultades para dejar de fumar, una probabilidad más elevada de desarrollar cáncer de pulmón y otras afecciones relacionadas a la utilización de tabaco.
Estudio Genómico de Enfermedad Celíaca
La enfermedad celíaca es el resultado de una respuesta inmunológica anómala frente al gluten, mediada por linfocitos T y de fuerte base genética. La enfermedad celíaca no sólo produce meteorismo, calambres y distensión abdominal sino que también interfiere con la absorción de nutrientes que son vitales para el normal funcionamiento del cerebro y otros órganos. Esta condición puede llevar al desarrollo de anemia, osteoporosis, diferentes tipos de cáncer y otras enfermedades.
La enfermedad celíaca es un trastorno digestivo que daña el intestino delgado y dificulta la absorción de nutrientes de los alimentos. Las personas con esta condición de salud no pueden tolerar una proteína llamada gluten, que se encuentra en cualquier alimento hecho con trigo, centeno o cebada. Aunque muchas personas todavía no han oído hablar de esta enfermedad, se diagnostica cada vez con mayor frecuencia. Por ejemplo, en Estados Unidos, por lo menos 2 millones de personas padecen la enfermedad celíaca.
Estudios genómicos recientes indican que la proporción del riesgo que aportan los genes alcanzaría el 57%. Al ser una enfermedad de base inmunológica, las investigaciones se han dirigido al estudio del sistema HLA, identificándose a los alelos DQ2 y DQ8 como variantes de riesgo estrechamente asociadas al desarrollo de esta patología. Además, se han identificado marcadores asociados a los genes TNF?, TAP2, CTLA4 y en el gen MICA que aportarían un riesgo significativamente menor.
¿Cuál es la utilidad del estudio del HLA en la enfermedad celíaca?
Considerando que esta prueba posee un alto valor predictivo negativo, el no poseer el HLA DQ2 (formado por DQA1*0501 y DQB1*0201) ó DQ8 (DQA1*0301 y DQB1*0302 o DQB1*0305) permite excluir la existencia de enfermedad celíaca con un índice de certeza superior al 99%. Además, la realización de esta prueba es de utilidad en caso de:
1. Excluir susceptibilidad genética en familiares de 1º grado de un paciente celíaco.
2. Personas con anticuerpos AEM ó tGT positivos, que rechacen la toma de biopsia.
3. En pacientes con enfermedades asociadas a la enfermedad celíaca (DMID, Down, enfermedad tiroidea autoinmune, etc.) con anticuerpos positivos y biopsias normales.
4. Pacientes con lesión en mucosa gástrica y serología negativa o dudosa.
5. Enfermedad celíaca latente.
6. Pacientes a los que se ha retirado el gluten sin realización de biopsia previa y que están asintomáticos.
7. Para excluir la enfermedad celíaca en pacientes sintomáticos son serología y biopsias normales
Intolerancia a la Lactosa
La intolerancia a la lactosa es una condición digestiva muy extendida, que afecta a alrededor del 5% de la población adulta. Es una patología que causa dolor y distención abdominal, flatulencias y diarrea casi inmediatamente después de haber ingerido productos
alimenticios que contengan este azúcar.
Se presenta frecuentemente entre aquellas personas con ascendencia mediterránea y es más frecuente aún en poblaciones africanas y asiáticas.
Esta condición se da como resultado de una reducción o la ausencia de expresión de una enzima, denominada lactasa. Esta reducción
o ausencia de expresión puede predecirse o identificarse analizando una región específica del genoma relacionada con el control de la
expresión de esta enzima.
La información que brinda esta prueba genética puede ayudar a controlar la condición y reducir los síntomas. Por ejemplo, haciendo
cambios en la dieta, se puede lograr una mejora en el estado de salud y el bienestar de la persona. Además, se puede encontrar leche baja en lactosa y otros productos lácteos que son más fáciles de tolerar. La utilización de suplementos de lactasa también puede ser útil para aliviar los síntomas.
El análisis genético habilita la correcta identificación de aquellos pacientes con insuficiencia en el metabolismo de la lactosa y permite tomar las medidas pertinentes en la determinación de una dieta adecuada.
Hemocromatosis
La hemocromatosis hereditaria (a menudo relacionada con un gen denominado HFE) resulta de la interacción de factores genéticos, medioambientales (dieta) y cierto estado particular de salud. Estos factores interfieren con la capacidad del cuerpo para regular los niveles de hierro y pueden causar daños en órganos internos.
Aunque muchas personas nunca han oído hablar de esta condición, se estima que cerca del 2% de las personas la padecen. Los ciclos menstruales irregulares en las mujeres, la pérdida del cabello y la pérdida del deseo sexual tanto en hombres como mujeres, pueden ser síntomas de la hemocromatosis.
Tener ciertas variantes genéticas o marcadores de riesgo puede causar la enfermedad. Su vulnerabilidad frente a los riesgos genéticos y de estilo de vida puede variar en función de su historial de ascendencia familiar y de género.
La hemocromatosis es a menudo una enfermedad silenciosa. Muchas personas no experimentan síntomas hasta que la condición ha causado daño extenso en los órganos. Otros pueden notar ciertos signos vagos como fatiga, dolor abdominal, pérdida de la libido o artritis.
La información que brinda una prueba genética permite establecer si se está en mayor riesgo de desarrollar la hemocromatosis hereditaria, alertando, de esta manera, para tomar las medidas preventivas correspondientes.
Estudio de X Frágil en Ginecología
Se denomina X frágil a una familia de condiciones asociadas con alteraciones del gen FMR1, localizado en el cromosoma X. Este gen puede ser normal o puede estar alterado. La presencia de esta alteración, puede resultar en un trastorno denominado Insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil (FXPOI), una condición que afecta la función ovárica, que puede resultar en subfertilidad, infertilidad y menopausia prematura.
La insuficiencia ovárica primaria es una denominación que abarca todo un espectro de disfunciones ováricas y describe la severidad de las mismas a través de términos modificadores. Las mujeres con fertilidad disminuída, más allá de presentar menstruaciones regulares ya que tienen una reserva ovárica disminuída, presentan lo que se conoce como POI oculto.
Aquellas mujeres con menstruaciones regulares pero con alteraciones hormonales, tienen lo que se denomina POI bioquímico, una variante del POI oculto. Mujeres, menores de 40 años, con menstruaciones irregulares o ausentes y niveles de hormonales alterados presentan una condición denominada POI abierto (también conocido como falla ovárica prematura).
Aunque en nuestro país no existe estadística al respecto, publicaciones recientes estiman que la frecuencia de X frágil es de 1 individuo afectado por cada 2.000 nacimientos, una mujer portadora por cada 150 personas y un varón portador por cada 470. Por ello, se estima que en Argentina puede haber cerca de 10.000 varones portadores normales, 12.000 afectados por el síndrome y más de 80.000 mujeres con alteraciones en el cromosoma X frágil. Entre un 25% y un 30% de las mujeres con ciertas alteraciones del gen FMR1 desarrollarán Insuficiencia ovárica primaria asociada al X frágil.
Dada la amplitud de presentaciones de la disfunción ovárica debidas a la insuficiencia ovárica primaria, las mujeres con disfunciones asociadas a la fertilidad deberían ser evaluadas para identificar la posible presencia de x frágil.
Riesgo de aumento del Colesterol
El colesterol es una sustancia esencial para nuestro cuerpo, forma parte de las membranas de las células y es precursor de algunas hormonas y vitaminas. En la sangre circula de dos formas, la lipoproteina de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). El primero se denomina \»malo\» porque contribuye a una acumulación de placas en las arterias, condición denominada aterosclerosis.
Aunque los niveles de LDL presentan una alta variabilidad interindividual, tienden a ser similares en individuos emparentados, indicando que el nivel de LDL en sangre es, en realidad, un carácter heredable. Gracias a estas observaciones es que se han llevado a cabo numerosas investigaciones a fin de identificar los determinantes genéticos que definen el nivel de LDLc en una persona, con el objeto de mejorar el poder predictivo de los estimadores de riesgo de enfermedad coronaria y para la identificación de nuevos blancos terapéuticos.
Los niveles de LDL no son determinados por un solo gen, por el contrario este tipo de caracteres son determinados por un gran número de genes interactuando con factores nutricionales, actividad física, etc.
Los estudios genómicos de asociación (GWAS), han identificado a muchos de los genes que afectan los niveles sanguíneos de LDL. Se ha determinado que la presencia de una variante en alguno de estos genes produce un incremento de alrededor de 10 mg/dl de LDL. Esta observación permitió la construcción de un índice genómico de riesgo (IGR), compuesto por las 5 variantes más asociadas al incremento de los niveles de LDL. Este índice otorga una capacidad para predecir un aumento de hasta 50mg/dl respecto del valor normal.
La presencia de ciertas variantes genéticas en los genes relacionados con los niveles de colesterol produce incrementos de alrededor de 10 mg/dl de LDLc. La construcción de un índice genómico de riesgo (IGR) permite predecir un aumento total de 50 mg/dl de LDLc después de los 40 años.
JAK-2 en enfermedades mieloproliferativas
La identificación de una mutación con ganancia de función en el gen Janus quinasa 2, también conocida como JAK2 (V617F), abrió una nueva era en el entendimiento de las neoplasias mieloproliferativas negativas para el cromosoma Filadelfia. La mutación, una sustitución de valina por fenilalanina en la posición del aminoácido 617, produce la actividad constitutiva de la tirosina quinasa, la que promueve hipersensibilidad a las citoquinas e induce eritrocitosis. Las neoplasias producto de la mutación en JAK2 incluyen la Policitemia vera (PV), la trombocitopenia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP). Estas entidades comparten algunas características clínicas, como un riesgo elevado de trombosis, la evolución a una mielofibrosis secundaria (para la PV y la TE) y la transformación en leucemia.
La pregunta más enigmática que surgió luego del descubrimiento de la mutación es cómo una única mutación pueda originar al menos tres enfermedades diferentes. Esta pregunta continúa sin respuesta, pero la evidencia clínica, biológica y patológica a llevado a la formulación de tres posibles hipótesis: i) la denominada hipótesis de dosis génica, que postula una correlación entre el fenotipo de la enfermedad y la proporción de células hematopoyéticas con alelos mutados de JAK2 (V617F).
Esta hipótesis introduce el concepto de “carga” alélica, que es la relación entre alelos mutados y salvajes en las células hematopoyéticas ii) la segunda hipótesis plantea la existencia de una fase pre-JAK2 en la que mutaciones somáticas adicionales o alelos de predisposición establecen una hematopoyesis clonal antes de la adquisición de la mutación de JAK2 (V617F). Estas mutaciones preexistentes determinarían el fenotipo de la enfermedad, sea por sí mismas o en cooperación con la mutación en JAK2 y iii) Factores genéticos del paciente contribuirían a la diversidad fenotípica de las neoplasias mieloproliferativas. Esto ha sido documentado en pacientes con PV y TE donde se ha estudiado la variación en polimorfismos de nucleótido simple (SNPs) en los genes JAK2, MPL, EPOR y GCSFR.
Aunque las tres hipótesis podrían explicar individualmente la diversidad de fenotipos de la enfermedad no son mutuamente excluyentes, como ha sido demostrado en algunos pacientes.
